卵巢癌患者遗传检测策略

ESMO发表的Ⅲ期药理学试验PAOLA-1研究课题的数据资料不仅证实了PARP类固醇（PARP inhibitor，PARPi）萨拉埃博联合贝伐珠肌肉注射的解决方案可用做高血压病征队内确保用药，两个预先指定的亚小组深入研究课题[分别基于BRCAm平衡点状态和互补重小组毛病（homologous recombination deficiency，HRD）平衡点状态]的非典型结果将一个稍许陌生人的名词 “HRD”带入大家的瞩目全域。为此，我们将通过说明PARPi的抗生素起着机理，看BRCA性状与HRD的联系。融合简介的药理学数据资料深入研究课题HRD具体检验的具体应用和药理学效用。程玺 客座教授，北京师范大学附属医院诊疗主任医师 客座教授，苏州抗胃癌该协时会诊疗分时会副主席，苏州市医师该协时会诊疗学医师分时会副主席 ，苏州市医学时会诊疗专业副主席时会青少年副主席，苏州市医学时会当事医疗研究课题时会青少年副主席，全球性诊疗该协时会（IGCS）时会员，Gynecologic Oncology， International Journal of Gynecologic Cance， Chemotherapy 等刊物审稿专家。1. 从BRCA1/2性状说是到PARPi的起着机理PARP是整修DNA双螺旋伤害的关键酶，当PARP类固醇胺类抑制作用PARP酶介导的DNA双螺旋伤害整修间接地时，尚未整修的DNA双螺旋伤害在DNA粘贴时将转化为DNA双链断裂（double-strand breaks，DSBs）。DSBs则有时候依赖性两个间接地开展整修，1）互补重小组（homologous recombination，HR）间接地；2）非互补前端整修间接地。远比于后者，HR间接地由于使用的是妹妹基因上对应的尚未伤害数列作为堆栈开展精准粘贴，从而是一个高保真的整修间接地，DSBs可以高效准确地获取整修。位于17号基因的BRCA1性状和13号基因的BRCA2性状，它们解码的BRCA是HR间接地里的关键受体之一，BRCA受体机制的缺失时会加剧HR间接地很难正常人运行，其里BRCA1/2性状型则是招致BRCA受体机制缺失从而加剧HR间接地机制损伤的常见有可能。BRCA1/2性状型的蛋白时会完工非互补前端整修系统，这一间接地是蛋白面临紧急情况时使用的紧急情况控制措施，使用非互补DNA迅速地将DSBs整修，从而阻止全面的伤害。这种极端的模式，由于使用非互补DNA整修，加剧大量的性状整修情况严重错误，损失很难获取正确地整修，情况严重错误急剧地积累，就此加剧增殖。PARPi可通过这种试探性误杀起着对BRCA性状毛病的高血压病征发挥高效的抗胃癌起着，我们将这样的起着机制称之为“试探性误杀”。PARPi在BRCA1/2性状型病征里的在多项研究课题里被证实。其里招致最主要舆论哗然的是SOLO1研究课题，这是第一项高度评价PARPi（萨拉埃博）用做携带BRCA1/2性状型的中后期高血压含锂放射用药后队内确保用药的随机、双盲、抗抑郁药比对的全球性多里心的大型Ⅲ期药理学研究课题，其里BRCA1/2性状型作为研究课题入小组的标准之一发挥作用了正确地筛选病征的起着。共若按391事例中后期高血压、输卵管胃癌和原发性腹膜胃癌病征按照2∶1的比事例分别遵从萨拉埃博和抗抑郁药的用药。遵从用药3布尔格萨拉埃博小组里仍有60%的病征尚未起因疟疾方面，抗抑郁药小组里的比事例为26.9%（HR=0.30，95% Cl 0.23~0.41）。里位随访41个同月时，萨拉埃博小组仍有超过一半的病征尚未复发，具体深入研究课题假设里位无方面生存期（PFS）远比抗抑郁药小组该线36个同月。2.从BRCA性状到HRD的跨过早在1990s就发掘造出BRCA与遗传性乳腺胃癌和高血压的家族患病风险具体，以后的10多年的研究课题非常是奠定了BRCA在肝蛋白流程里对于控管基因的内部结构和牢固性的重要起着。起初我们用HRD来描述很强BRCA1/2性状性状型的病征表现造出的很难通过正确地的HR闭环来整修DSBs的平衡点状态。然而随着研究课题的熟悉我们发掘造出HR闭环里其他性状的性状型、表观遗传学的改变乃至一些目前为止很难表明的机理正因如此时会加剧HRD，长期存在HRD的蛋白将很难正常人整修DNA的伤害，就此表现为性状小组内部结构和数量的不牢固。2019年在ESMO布尔格会上发表的Ⅲ期药理学试验PAOLA-1的研究课题结果揭示，队内选用贝伐珠肌肉注射开展确保用药加用萨拉埃博将显着改善中后期高血压病征（ITT许多人）的PFS（HR 0.59，95% CI 0.49~0.72）。预先指定的亚小组深入研究课题揭示在小其组织BRCA性状型（HR 0.31，95% CI 0.20~0.47）和HRD非典型（HR 0.33，95% CI 0.25~0.45）两个亚小组里较之于贝伐珠肌肉注射单药确保用药，贝伐珠肌肉注射联合萨拉埃博小组的许多人PFS得益非常显著。此外，许多人数据资料的深入研究课题揭示在806名人会里HRD非典型（PALOLA-1使用的是 Myriad母公司的性状瘢痕检验试剂盒My Choice HRD test，HRD积分远大于42认为是HRD非典型）的病征有387事例（分之二总许多人48%），其里小其组织BRCA1/2为性状型（tBRCAm）的病征有235事例（分之二总许多人29%），HRD非典型的非小其组织BRCA1/2性状型（non-tBRCAm）的病征有152事例（分之二总许多人19%）。即通过检验HRD加剧的性状周期性可有效假设额外约20%的病征，从PARPi里显着得益的病征可从20%的BRCAm许多人到50%的HRD许多人。同期发表的另一项Ⅲ期随机、双盲、抗抑郁药比对药理学试验PRIMA的研究课题结果正因如此扩及了针对HRD亚小组的深入研究课题。通过Myraid母公司的My Choice HRD test判断病征长期存在HRD的高血压许多人里，携带BRCA1/2性状型的病征遵从尼拉埃博的里位PFS为22.1个同月，使用抗抑郁药的许多人里位PFS为10.9个同月（HR 0.40，95% CI 0.27~0.62）。BRCA1/2尚未起因性状型的HRD病征遵从尼拉埃博用药的PFS为19.6个同月，抗抑郁药小组为8.2个同月（HR 0.50，95% CI 0.31~0.83）。与PAOLA-1许多人深入研究课题结果不尽相同，PRIMA研究课题就此入小组的733事例病征若按373事例（50.9%）病征长期存在HRD。3. 评量互补重小组整修毛病的生物标记物BRCA1/2性状的性状型以及病征对锂类抗生素的敏感性性可获得成功假设PARPi用药敏感性的许多人。此外，还可深入研究课题HR闭环里具体性状的性状型实现假设PARPi的目的。2019年ASCO上发表的Ⅱ期药理学试验TOPARP-B的研究课题数据资料提示HR闭环里除BRCA1/2仅限于，几个关键性状如ATM、CDK12和PALB2正因如此可并不相同持续性假设白血病被忽视抵抗型胃癌（mCRPC）病征对PARPi的综合。2019年ESMO上发表的Ⅲ期药理学试验PROfound研究课题数据资料揭示携带BRCA1/2或ATM性状型的mCRPC病征，PARPi萨拉埃博与恩杂鲁胺或阿比特翼龙远比，主要研究课题终点影像学无方面生存期显着改善（HR 0.34，95% CI 0.25~0.47）。同时，各类型性状性状型的深入研究课题里，揭示BRCA1/2、ATM、CHK12、CHEK2、RAD51B和RAD54L等性状都有可能与萨拉埃博该线PFS的具体。有研究课题揭示，通过检验互补重小组信号闭环里各具体性状的性状型，可检验造出大约30%的胚系互补重小组性状性状型（HRRm）。上述提过的通过检验上游性状性状型或者观察病征对锂类抗生素的敏感性度来判断病征是否长期存在HRD仅限于，另一种被称之为性状瘢痕检验的方法可用做评量HRD加剧性状不牢固的情况严重持续性来假设病征对PARPi的。性状瘢痕检验主要包括三种程序语言：微阵列比较性状小组杂交（array-based comparative genomic hybridization，aCGH），基于单核糖多态性的测序深入研究课题，以及基于性状型特征的测序深入研究课题（mutational signatures）。目前为止应用做药理学研究课题的两种性状瘢痕检验试剂盒（myChoice HRD和FoundationFocus）均为通过基于单核糖多态性（single nucleotide polymorphism，SNP）的测序深入研究课题。Myraid母公司的myChoice HRD和Foundation母公司的FoundationFocusCDxBRCALOH均是通过近似值性状小组里的基因所致来对性状小组的不牢固持续性开展评量，差异在于各自的算法。Myraid母公司的myChoice HRD通过深入研究课题基因的3种所致——端粒的等位性状不平衡点（telomeric allelic imbalance，TAI）、杂合性遗漏（loss of heterozygosity，LOH）以及大片段迁到（large-scale transition，LST），近似值LOH、TAI、LST三个指标在试样里显现的数量，≥42分假定为HRD非典型。Foundation母公司的FoundationFocusCDxBRCALOH则是通过深入研究课题基因杂合性遗漏分之二整个性状小组的比事例，≥16% LOH 假定为HRD非典型。需要指造出的是无论是Myraid还是Foundation，上述提过各自的性状瘢痕近似值结果均时会融合BRCA1/2性状的性状型平衡点状态，就此给造出针对HRD平衡点状态的评量。另外我们必需瞩目到即便使用性状瘢痕检验来评量性状小组的平衡点状态也并非必需只不过假设病征对于PARPi的敏感性性。有关BRCA1/2的回复性状型或者二次性状型则特别强调了试样的时效性对于监督假设抗生素的重要意义。有研究课题新闻报道所有起因锂耐药高血压病征有近一半的比事例是由于在遵从锂类抗生素用药的流程里显现了BRCA机制的稳定下来。因此对首次取样的小其组织开展性状瘢痕检验的结果很难代表这两项病征体内的平衡点状态。4. 概括通过BRCA1/2性状的性状型或判断病征对于锂类抗生素敏感性来假设PARPi的依旧是目前为止药理学上最为行之有效的手段。我们也必需非常重视简介药理学研究课题数据资料的既有，通过HRR性状型检验和性状瘢痕检验来反应HRD平衡点状态可有效假设高血压病征使用PARPi的。目前为止欧美尚无经验证可有效假设PARPi的性状瘢痕检验试剂盒，但是相应的产品准备紧锣密鼓地开发若按划里，有基于SNP开展测序深入研究课题来实现对HRD的评量，也有尝试通过以性状型特征的测序深入研究课题为突破口。必需指造出无论使用何种程序语言来实现HRD检验，就此无论如何时会历程严格设若按的回顾性和/或基础性药理学研究课题的验证。在等待数据资料的途里，我们并非才会当成旁观者，冒险诸如HRRm对于假设PARPi的起着正因如此时会非常进一步我们非常好地理解HRD与PARPi的亲密关系。