Mol Cell：蛋白质修饰记事的发现

从古细菌到内共生有机体，钙碱金属质去除几乎可以可调有机体体细胞内表现型学活动的各个不足之处。20世纪末期，通过有机体转化成学氧转化成研究成果钙碱金属质的两均是由，断定了共价钙碱金属质去除的雏形证据。这些断定再一了独创的定义。20世纪后半叶，福于气相的钙碱金属质两组学的经故常出现和快速被采用，使得存留的钙碱金属质去除的须要求量经故常出现了爆炸开放性的快速增长，迄今已算出出500多个线性去除。今日，多达据集科学知识、人工智能和AI信息技术的取而代之算出步骤望让研究成果医护人员在断定取而代之的钙碱金属质去除和表明其功能开放性不足之处取得重大的拓展。

中文后去除(PTM)是钙碱金属质一级本体的共价有机体转化成学去除。这些去除最故常愈演愈烈在钙碱金属质的斜链或N末前端，从而变动其前提有机体转化成学两均是由。钙碱金属质去除避免的有机体转化成学两均是由举足轻重开放性准确度不算很高于基本上采用标准化所能降至的准确度（布1）。PTMs也是不可逆的，这使钙碱金属质有机体转化成学和功能开放性的空间内和整整压制沦为或许。

钙碱金属质去除对钙碱金属质功能开放性归因于了广泛应用且深远的因素。一些去除具很整体而言丰兴开放性、很整体而言特异开放性或很高效开放性，而其他去除的生理不可避免尚能不可信或都只才被断定。事实上，随着取而代之的钙碱金属质去除被断定，钙碱金属质去除的须要求量此后降低。更多的钙碱金属质去除使这种可调的系统更十分复杂。在这篇综述之中，创作者首先回顾了关双键PTM的历史断定；接下来，创作者采用多达据集科学知识之中的步骤来的系统地量转化成共价钙碱金属质去除的前世今生；再一，创作者展望今后并审计取而代之的多达据集科学知识和人工智能(ML)步骤将在该信息技术展现出的忽视开放性。

布1 采用标准化Corey-Pauling-Koltun着色协商描绘的20种钙碱金属质本体：黑色：碳；紫色：氧；蓝色：硫；粉紫色：硫；细直通：单双键；粗直通：氧原子；氢被开头。

钙碱金属质去除的首次断定

在20世纪，科学知识界对并不一定一定钙碱金属质的两均是由特别热衷于。科学知识家们主要采用盐酸氧转化成等有机体转化成学步骤，来表明单个的有机体转化成学两均是由以及钙碱金属质之中的丰度。在预期的碳、硫和氧之中，一些钙碱金属质含间歇开放性很高水准的锌。通过艰困的多达据分析有机体转化成学，Levene和Alsberg最终断定钙碱金属质幼体钙碱金属/幼体盐酸之中的天冬尿素盐酸上本来乙盐酸转化成（布2）。

鉴于20种独创之中的一些尚能仍未本来并不一定一定，从前断定的乙盐酸转化成尤其值得一提的是。甲硫尿素盐酸和苏尿素盐酸分别在1922年和1935年才被本来并不一定一定。较早先，乙盐酸转化成天冬尿素盐酸被看作一种取而代之的，而不是一种去除。因为起末期的研究成果只能表明锌酰的右边，是本来于天冬尿素盐酸的斜链还是其他右边。1932年，洛克菲勒Levene实验室研究成果员弗里茨·利普曼(Fritz Lipmann)的研究成果断定，乙盐酸福团与天冬尿素盐酸相连。Lipmann首先证明了线性去除的特异开放性，为今后引入存留PTMs仅限于的研究成果铺平了柏油路。

在随后的20年里，取而代之PTMs的断定几乎没的拓展（布2）：1951年表明的羟N-的本体和两均是由，是30同一时间调查结果的一种制剂之中“仍未知碱福”明胶。取而代之型PTMs的断定和并不一定一定的拓展缓慢且新科技难度大。因为PTMs通故常在有机体转化成学计量上非常少方知，元素与钙碱金属质相近且不稳固，所以元素多达据分析和核磁共振(NMR)波段不适合多达据分析大多多达PTMs。起末期，不可逆PTM的本质还没得到很好的拓展，所以始终本来一种论调，将乙盐酸天冬尿素盐酸当作一种独有的，而不是独创天冬尿素盐酸的不可逆去除。

直到20世纪5020世纪之中期，钙碱金属质PTM才沦为科学知识文献资料之中的一个独有本质。1956年经故常出现一个重大突破：Dixon等人断定共价酰天冬尿素盐酸去除是不可逆的。其后，研究成果医护人员捕捉到到天冬尿素盐酸乙盐酸转化成也具多种有所不同的不可逆开放性。这些断定为“很高能双键”的设想发放了支持者，即一种可以在分裂时囚禁能量的设想，创作者今日知道这是一种种子本质，可以解读细胞内取而代之陈代谢的许多不足之处，具奠福象征意义。

197020世纪经故常出现了PTM断定的爆炸式快速增长，到1980年，迄今存留的PTM之中约有40%已被断定（布2）。起末期，去除被看作一种降低生命所须要有机体转化成学举足轻重开放性的手段，而不是钙碱金属质可调的关双键功能。尽管如此，在PTM断定的较早先几十年之中，断定许多PTM其后被看来是钙碱金属质功能开放性可调的仅仅两均是由以部份。

布2 钙碱金属质去除的整整碱基断定每年存留的钙碱金属质去除的累积须要求量

有关算出步骤和示例，特地参看

去除的提出、刻画及拓展

科学知识界此后争论PTMs是对故常规的去除，还是上有取而代之的毫无疑问的非必须要。直到1977年，经故常出现一篇关于钙碱金属质PTMs取而代之兴信息技术评论者，该开创开放性评论者采用“只有20种福因编码，却被认定出140多种”的短语。该篇对的有机体转化成学举足轻重开放性展开综合校对的从前尝试，通过查阅文献资料、咨询威尔森以及字面上的计多达，算出了140种有所不同的去除两人组。N-具多于的线性去除，而胺基盐酸、异胺基盐酸和色尿素盐酸均没去除。一些去除被合理转化沦为有“比较明显的解读”，都有乙盐酸转化成被共价去除到分化成底物活开放性复合物的钙碱金属质引申物。其他例如N-α-产物或许多甲福转化成和卤转化成去除，在起末期并没存留的功能开放性。尽管该数据库都有许多如今不被看作PTMs的转化成学物质（例如tRNA），但它都是了将PTMs精表明义为一个类别的下半年尝试之一。

在197020世纪后期，PTMs的本质涵盖了比如今思考的仅限于格部份广的钙碱金属质去除。例如，信号胺福盐酸的N前端去除被看来与钙碱金属质乙盐酸转化成一样的PTM效应。直到1981年，二硫双键的形成才被看作一类别似PTM的还原每一次，或许由细胞内之中的仍未知转化成学物质还原。然而，被看来参予钙碱金属质还原功能的瞬时谷胱甘肽去除不被看来是PTMs。该信息技术打算断定并分类以希望克服这些取而代之简化的定义。

气相钙碱金属质两组学与去除

尽管迄今存留的PTMs之中几乎有一半在1980同一时间已被断定（布2），但钙碱金属质气相(MS)的经故常出现推进了该信息技术的较慢的拓展。在此之前，MS主要应用于有机有机体转化成学，衍有机体认定和终产物验证，以及天然转化成合物认定。但随着对钙碱金属质有机体转化成学思考的进步，钙碱金属质的多达据分析和去除为MS的断定做好了打算。电喷剂电离(ESI)的拓展大不有所不同了MS钙碱金属质两组学信息技术。该新科技由Malcom Dole于1968年首开，可“保守地”电离透氧核糖核盐酸以供MS多达据分析。2002年诺贝尔有机体转化成学奖获奖人John Fenn和Koichi Tanaka对ESI-MS的进一步开发使PTM可以被锐利验证，都是了MS新科技在钙碱金属质表现型学之中的首次应用之一。

然而，这种在PTM研究成果之中的快速九成领主导地位的取而代之新科技较早先并不一定能明显提很高取而代之PTM的断定赴援。这是因为大多多达福于MS的PTM识别的系统协商所须要在容器多达据分析之前对PTM展开兴集，而这反过来又所须要了解到打算兴集的去除。此部份，检视MS多达据集所须要选择与热衷于的特定PTM相较应的要能密度。这两项新科技要求，阻碍了对仍未并不一定一定PTM的较慢验证。本来，MS归因于的大以部份信号仍仍未拓扑到存留的胺福盐酸或胺福盐酸-PTM核盐酸，近年来已将其标记为“见光钙碱金属质两组”。

但到199020世纪，ESI-MS已认定出许多取而代之的PTM（布2）。敏感度不足之处的新科技进步使福于MS的研究成果尽或许量转化成相较PTM准确度和仅仅有机体转化成学计量。随着存留PTM的数据库稳步降低，这一取而代之断定的决议也洞察了许多PTM在可调钙碱金属质活开放性之中的忽视开放性。

钙碱金属质去除的功能开放性研究成果的拓展

钙碱金属质去除以各种可以也许的方式因素钙碱金属质：激活、选择性、易位、透水等。因此，阐释PTM的表现型学忽视开放性的每一次比识别的系统认定它们格部份瓶颈。对PTMs的从前研究成果只允许对所刻画的去除展开或许的表现型学象征意义推测，并且在许多情形或许没尝试均等功能开放性。到197020世纪，非常少有PTM具任何明确记录的表现型学忽视开放性。但钙碱金属质乙盐酸转化成和产物是明显的例部份，它们具举足轻重的功能开放性，并为有机体思考有益和哮喘发放了举足轻重直通索。

雏形表明乙盐酸转化成和产物细胞内功能开放性的研究成果刊发于20世纪之14世纪的十年之内。这两种去除的研究成果所须要一个稳固准确的研究成果的系统、一种准确的PTM研究成果步骤及可精确测量的结果。Sutherland、Fischer和Krebs较早先断定了乙盐酸转化成在乙盐酸底物a和b相互转转化成之中的忽视开放性， Allfrey、Faulkner和Mirsky研究成果N-/其会产物。Sutherland和Wosilait从肝两一个组织样本之中兴集乙盐酸转化成底物并精确测量放射开放性乙盐酸长芦，得出结论看来乙盐酸转化成底物可以“获得”放射开放性乙盐酸长芦，从而刺激底物活开放性，并且是不可逆的。他们捕捉到到乙盐酸转化成受到肾上腺素的刺激，并受到来自肝脏的仍未知“失活底物”的选择性。为了研究成果从前两组钙碱金属去除，Allfrey等人对小牛胸腺细胞内核展开了多达据分析，多达据分析了总两组钙碱金属14C-乙盐酸长芦和14C-甲硫尿素盐酸的依靠，也可以采用羧甲福有机盐酸电泳法从之中除去出很高含量N-/其会的两组钙碱金属。他们断定，这些很高含量其会/N-的两组钙碱金属可以在不忽视钙碱金属质衍有机体的情形快速产物，并且产物两组钙碱金属以剂量忽视开放性方式选择性RNA衍有机体。此时，该信息技术开始瞥方知PTM在底物促和非底物促钙碱金属活开放性、代谢可调、细胞内核物理以及它们如何整合免疫学之中必不可少的全身功能阻碍信号之中的十分复杂和举足轻重忽视开放性。

随着MS沦为识别的系统和定位钙碱金属质去除的主力，钙碱金属质两组仅限于内乙盐酸转化成和N-产物的复合物仍仍未被表明。表明这两个举足轻重PTM的完整布解是表明钙碱金属质两组之中钙碱金属质去除的功能开放性不可避免的关双键先决条件。福因两组工程建设的进步、钙碱金属质去除底物的断定和并不一定一定以及十分复杂的算出步骤已沦为表明PTM功能开放性的主流步骤，并为格部份好地了解到PTM在有机体有益和哮喘之中的忽视开放性铺平了柏油路。

较早先PTM拓展快速，迄今仍仍未断定有机体钙碱金属质两组都有超过119,000个乙盐酸转化成复合物。对tau钙碱金属的研究成果是关于乙盐酸转化成如何变动钙碱金属质功能开放性和因素有益的一个众所周知举例。这些哮喘统泛称tauopathies哮喘，其之中研究成果多于的是阿尔茨海默疾，PTM集之中于这种与脑元和脑质细胞内骨架就其的内在紊乱的微管转化钙碱金属。tau在钙碱金属的依靠，较早在20世纪就仍仍未刻画过，是一种共同的疾理基本特征。这些聚集体之中所含tau和其他钙碱金属质的从前标志开放性基本特征之一是很整体而言乙盐酸转化成，这迟至脑原纤维缠结形成和认知能力下降。此部份，tau的去除与26S钙碱金属底物体亚福和脑原纤维缠结之中的中文后去除底物一起依靠，因此断定细胞内只能透水tau是某些脑退行开放性哮喘之中愈演愈烈的脑毒开放性的关双键。阿尔茨海默疾动物模型仿真是通过对淀粉样前体钙碱金属展开福因去除而开发的，已被应用于深入研究成果体内内源开放性和哮喘就其的tau去除，这种去除可以避免致疾开放性淀粉样钙碱金属Aβ1-42的依靠。这避免存留的tau去除扩大了三分之一。识别的系统这些去除适度的系统研究成果特定PTM如何因素tau功能开放性、透水和聚集，并为针对tau激底物选择性的动物模型铺平了柏油路。此部份，由于tau可以用无多达PTM去除35%以上的残福，这些去除都有小的有机体转化成学福团（乙盐酸转化成、产物、甲福转化成）、钙碱金属质（泛素转化成、SUMOylation）和果糖（O-GlcNAcylation、N -糖福转化成、糖福转化成），研究成果tau去除的举足轻重开放性阐释了PTM对钙碱金属质因素的前提十分复杂开放性，例如多重去除的协同和拮抗效应。

两组钙碱金属是可去除的，并且可以变动细胞内核物理，这一断定促进了癌症表现型学信息技术的进步。广泛应用的微小表现型去除几乎可以可调癌症的所有基本特征。美国食品和用药管理局(FDA)仍仍未批准针对胜责管理两组钙碱金属N-透产物的疗程用药。对两组钙碱金属去除功能开放性因素的研究成果，为洞察其细胞内忽视开放性功能发放了的系统转化成。例如，细胞内周期选择性底物p21的暗示所须要两组钙碱金属H3和H4的过度产物，并且这种钙碱金属质去除在具很高水准HDAC暗示的肿瘤细胞内之中被逆转。用HDAC选择性剂辛二酰异羟肟盐酸（SAHA；伏立诺他）治疗不可逆转H3/4N-产物的忽视，缩减Myc原体九成据并降低p21暗示，从而缩减肿瘤细胞内增殖。自2006年以来，伏立诺他（以及其他HDAC选择性剂）已被FDA批准为皮肤T细胞内转化成学疗法的抗癌剂，格部份多HDAC选择性剂打算针对各种癌症类别的动物模型之中展开审计。

除了HDAC活开放性部份，N-N-稳定状态也受N-N-转到底物(KAT)的可调，迄今打算不遗余力研究成果这些底物选择性剂的抗癌忽视开放性。N-产物和N-去产物都可以作为癌症治疗的要能，这说明PTM在细胞内之中的功能开放性是十分复杂的。事实上，福于钙碱金属质两组MS研究成果断定，N-产物与广泛应用的细胞内每一次有关，都有DNA烧伤翻修、细胞内循环、蛋白质功能开放性和肌动钙碱金属细胞内骨架重塑等。

因为PTM对细胞内行为归因于多种因素，因此钙碱金属质去除可以促进有机体哮喘的拓展和的拓展也就不足为奇了。哮喘就其PTM或钙碱金属质去除底物的研究成果为取而代之疗法得出结论了助益，并发放了对PTM的前提表现型学方知解；然而，创作者对PTM在有机体哮喘之中的忽视开放性的思考是不完整的。

PTM研究成果布景

自1977年尝试描画PTM构想以来的40多年整整里，钙碱金属质去除毫无疑问爆炸式研究成果降低了创作者对PTM的丰兴开放性和十分复杂开放性的认识（布2）。因此，创作者借此机可能会格部份取而代之创作者的思考，并的系统地量转化成线性钙碱金属质去除的须要求量和开放性质。创作者采用多达据集科学知识的取而代之步骤搜索了UniProt库，该多达据集库都有超过6000万个钙碱金属质碱基和就其释义，其之中都有中文后钙碱金属质去除的“可控名称表”。通过量转化成所有钙碱金属质去除，创作者今日算出了500多个线性去除（布3A）。尽管此多达据分析之中都是了所有20种，但天冬尿素盐酸、谷胱甘肽和N-在释义去除之中都有的举足轻重开放性最小。值得一提的是的是，这个促使快速增长的钙碱金属质去除年表的仅限于从密度的大幅愈演愈烈变转化成（近900Da）到密度的胜愈演愈烈变转化成，与有机体转化成学受损失相吻合（布3B）。示例，创作者重点介绍一些最故常方知和最不故常方知的去除。

布3 钙碱金属质去除的现况

A，在所有20种钙碱金属质之中仍仍未刻画了据估计500种钙碱金属质去除；颜色都是最频繁去除的“关双键”；多达据分析之中不都有钙碱金属质交联。多达据集源于多达据集库。算出步骤和示例方知 。B，另加到钙碱金属质上的大量去除的分布。直通都是密度的频赴援，缩放到1；rug-plot转换都是个体密度。多达据分析之中不都有钙碱金属质交联。算出步骤和示例同上。

天冬尿素盐酸

尽管最故常研究成果天冬尿素盐酸乙盐酸转化成去除，但天冬尿素盐酸也本来大量其他去除。创作者多达据分析并统计了70个线性去除（布3A），其之中断定了13个天冬尿素盐酸去除含乙盐酸长芦：1个是基本上的乙盐酸长芦，12个是同时含碳和乙盐酸长芦的去除。此部份，在天冬尿素盐酸上本来一系列十分复杂的果糖去除。例如，天冬尿素盐酸含Ｏ-连接的、糖醇、尿素福和其他十分复杂的分支果糖。事实上，鉴于这些有机体转化成学以部份的有机体转化成学举足轻重开放性和引申它们的广泛应用糖类仅限于，通故常不可能会调查结果这些有机体转化成学以部份的密度。因此，该多达据分析或许低估了福于天冬尿素盐酸的钙碱金属质去除的真实须要求量。鉴于有机体转化成学开放性质相近，苏尿素盐酸和酪尿素盐酸与天冬尿素盐酸相差不远，分别九成据存留去除总共的排名榜年表之中的第4位和第6位，在已识别的系统的去除之中有比较大的重叠（布3A）。

谷胱甘肽

谷胱甘肽的兴射频硫醚长芦是在之中断定的最强大的亲和福团，使其尽或许展开多种有机体转化成学去除。研究成果多于的谷胱甘肽去除都有S-亚硝福转化成、S-谷胱甘胺福盐酸转化成、S-棕榈烯丙福和S-法尼福转化成。创作者算出出谷胱甘肽有57种有所不同的去除（布3A），仅限于从氧转化成还原受损失和降低到长的疏水开放性脂质去除。700多种质子转化出乎意料能性谷胱甘肽已被采用有机体转化成学表现型学手段和亲射频探针定位到具存留用药各种因素的钙碱金属质上，以及“不可酯类”的钙碱金属质上，都有蛋白质因子、接头/支架钙碱金属和仍未并不一定一定的钙碱金属质。这些断定支持者谷胱甘肽可以很容易地沦为针对内源开放性有机体去除靶标，都有该复合物及周边地区复合物的去除。

N-

三个最严重去除的之中的再一一个是N-：记录了47个独有的有机体转化成学以部份（布3A）。N-产物是研究成果多于的PTM之一，两组钙碱金属N-的产物是钙碱金属质去除的众所周知举例，具表明的功能开放性因素。两组钙碱金属N-的产物被广泛应用看来是压制细胞内核离开以可调福因暗示的主要功能。在MS的支持者下，具典范象征意义的研究成果断定广泛应用的钙碱金属质N-产物，都有直通粒体钙碱金属质。在这些断定之后，福于MS的研究成果此后阐释多达百种钙碱金属质被产物。作为N-去除的另一个举例，两组钙碱金属甲福转化成雏形在196020世纪从前被捕捉到到。随后的工作断定，N-（都有单、二和三甲福N-）上的两组钙碱金属和钙碱金属质甲福转化成是有机体有益和哮喘之中的动态两组钙碱金属标记。

其他

创作者迄今对钙碱金属质去除的多达据分析与更较早简介的一个明显相似之处是有机体转化成学以部份的精确开放性和浅层。所有20种钙碱金属质都用释义去除表示。一些去除更加罕方知。在多达据分析之中去除至多的苯丙尿素盐酸记录的五种去除之中，只有一种被泛称3-羟福苯丙尿素盐酸的去除与N前端就其。这种奇异的去除在已刊发的多达据集库之中非常少方知，并且没存留的表现型学功能开放性。这体现了在思考钙碱金属质去除与功能开放性间关系不足之处的持续再一。尽管MS在精确测量钙碱金属质两组之中的钙碱金属质去除不足之处趋于格部份加十分复杂和寻故常，但创作者对这些去除的功能开放性不可避免的思考通故常所须要一次一个的问步骤。

PTM最取而代之的拓展

大多多达取而代之的PTM研究成果始于得出结论：断定斜链的相近有机体转化成学基本特征支持者了取而代之的钙碱金属质去除的设想；其他人刻画了具PTM转到底物活开放性的取而代之底物；一些研究成果刻画了糖类的有机体转化成学质子转化出乎意料能性，这可能会避免钙碱金属质的不道德去除。例如，近15同一时间断定的一类取而代之的谷胱甘肽去除，较早先泛称S-(2-珍珠酰)谷胱甘肽(2SC)，但今日格部份故常泛称钙碱金属质珍珠转化成。这种去除通过谷胱甘肽硫醚福团和三亚胺循环糖类兴马盐酸长芦间的迈克尔加成质子转化成愈演愈烈。谷胱甘肽和免疫可调糖类衣康盐酸长芦间可能会愈演愈烈多种有所不同的质子转化成，衣康盐酸长芦与兴马盐酸长芦一样，是一种具α,β-不不胜胜荷氧原子的亚胺。

另一个举例是与醇类酰乙盐酸转化成A相比，特定的羧福酰乙盐酸转化成A子集具格部份很高的质子转化出乎意料能性。具四个或五个不胜胜荷碳主链的带胜电荷的二亚胺酰乙盐酸转化成A经历分子内还原（即自氧转化成），形成盐乙酯和游离乙盐酸转化成A。这类糖类都有珍珠酰-CoA、戊二酰-CoA和具相近本体的CoA，例如HMG-CoA传动装置钙碱金属HMG烯丙福。

除了质子转化出乎意料能性酰乙盐酸转化成A类别之部份，质子转化出乎意料能性酰乙盐酸也去除钙碱金属质。1,3-双乙盐氧化物酸(1,3-BPG)是一种在糖酵解都能之中归因于的质子转化出乎意料能性酰乙盐酸糖类，可与该都能之中的几种钙碱金属质愈演愈烈非底物促质子转化成并避免3-乙盐酸福-N-(pgK)去除（Moellering和克拉比格，2013年）。都只的另一项研究成果将尿素酰tRNA衍有机体底物上的活转化成刻画为可以诱导钙碱金属质去除的质子转化出乎意料能性尿素酰腺苷盐酸（He等，2017）。值得一提的是的是，这项研究成果断定所有20种钙碱金属尿素酰tRNA都本来广泛应用的N-去除。创作者得出结论，活转化成的酰乙盐酸酯双键或许允许假钙碱金属质尿素烯丙福。

这种得出结论步骤引导了几个取而代之PTM的断定和验证。具体而言，审计有机体转化成学相近开放性具持续断定的巨大潜力。都只的研究成果断定，酰转到底物的杂乱开放性可以还原将几个酰福团替换成到钙碱金属质上。因此，创作者采用酰乙盐酸转化成A在有机体转化成学上与存留的底物促和/或非底物促引申的钙碱金属质去除相近的前提原理，从有机体代谢两组多达据集库之中量转化成了存留的酰乙盐酸转化成A糖类。创作者的多达据分析算出了361种酰乙盐酸转化成A，涵盖了234个独有的分子量（布4），相似之处是由于立体异构体具有所不同的有机体转化成学本体但其原子的空间内左至右有所不同。这些酰乙盐酸转化成A类别具有所不同的有机体转化成学特开放性，通故常根据这些特开放性分为有所不同的类别（布4）。通过将有机体代谢两组多达据集库之中断定的所有酰乙盐酸转化成A类别的密度与存留N-去除的密度展开比较，创作者断定不到10%的重叠（361个之中的27个；布5A），断定来自酰-CoA类别可以在钙碱金属质上方知到。

布4 存留的酰乙盐酸转化成A类别

有机体所有存留酰乙盐酸转化成A糖类的链长和有机体转化成学开放性质。多达据集来源于。算出步骤和示例方知。

布5 得出结论的钙碱金属质去除

A，将来自有机体代谢两组多达据集库的酰乙盐酸转化成A与存留密度转换的N-去除展开比较。B，搜索有机体代谢两组多达据集库之中存留的活开放性酰乙盐酸酯、硫酯或醛，并描画另加到钙碱金属质的或许碳多达。多达据集来源于。算出步骤和示例方知。

将这些多达据分析引入到酰乙盐酸转化成A类别之部份，上述有机体代谢两组多达据集库的调查阐释了600多种具很高质子转化出乎意料能性的糖类，在此泛称活开放性碳类别（RACS；布5B）。尽管并非所有这些都与钙碱金属质去除有关，但针对这些RACS的研究成果或许可能会断定它们附着在钙碱金属质上。事实上，这种得出结论手段从前曾应用于将N-戊二烯丙福认定为毫无疑问的钙碱金属质去除。

尽管所须要一次一次简化的步骤来验证PTM得出结论，但都只的一项研究成果断定这种普遍开放性的一个例部份，其目的是采用多尺度工作流程来并不一定一定原核有机体之中的钙碱金属质去除，该多达据分析首先表明了大肠杆菌代谢网络之中的可调节点，然后见光示了可以通过钙碱金属质去除展开可调的候选物。为了并不一定一定去除复合物对细胞内的因素，他们采用多重自动转化成福因两组工程建设(MAGE)来突变等价的，以模拟器两均是由开放性去除或仍未去除的。这种步骤所须要注意的是模拟器去除的突变不能心目中地再现真实的去除。然而，他们在汇总筛选之中出乎意料审计了细胞内适应开放性的整体而言愈演愈烈变转化成，并对三种优先考虑的候选大肠杆菌钙碱金属质展开了后续研究成果。本研究成果之中的新科技拓展或许适度克服研究成果20种的500种线性去除所固有的十分复杂开放性。

PTM的今后

尽管它们很十分复杂，但钙碱金属质PTM在细胞内行为和有机体哮喘之中展现出的举足轻重忽视开放性，使他们打算展开的研究成果沦为有机体医学科学知识的优先事项。从198020世纪开始，MS-钙碱金属质两组学研究成果的广泛应用应用激起了PTM信息技术的极大爱好和了解到。尽管MS对PTM研究成果的助益不能被夸大，但PTM的动态和地球磁场质此后给科学知识家随之而来独有的再一。胺福盐酸布迭代的取而代之的拓展打算克服完成PTM信息技术的紧迫任务。这些希望为创作者对PTM表现型学的思考终于爆发奠定了的系统转化成。

福于MS的钙碱金属质两组学研究成果的加以改进，都有PTM的断定，与算出步骤的采用密切就其。在福于MS的钙碱金属质两组学开始不到十年后，Sequest被开发应用于根据参见钙碱金属质多达据集库自动识别的系统钙碱金属质。Sequest和其后的Mascot之中的自动配对胺福盐酸均等迭代，克服问题了福于MS的钙碱金属质两组学的较慢引入，并为PTM的认定发放了一个有吸引力的都能。通过将（捕捉到到的-预期的）密度转到合并到简化后的参见钙碱金属质两组之中，可以简化这些迭代以验证更加简单的存留PTM。尽管如此，太大一以部份胺福盐酸段气相几乎可疑地仍未均等。为了研究成果钙碱金属质两组的这种“见光转化成学物质”，侦查迭代被设置为允许前体碱金属有格部份广泛应用的耐受开放性，被看来都有去除的胺福盐酸，同时几乎始终保持很整体而言特异开放性的碎片碱金属密度设置。这种步骤在2015年克服问题了断定PTM布解的潜力，起末期Sequest侦查空间内被引入以问±500Da的“解禁”前体碱金属谱，这允许侦查密度去除对应于90%以上的存留胺福盐酸段PTM（布3B）。在钙碱金属质两组的这个仍未探险区里域内，断定了与先前仍未断定的去除胺福盐酸相较应的额部份184,000个峰。这些去除都有有机体转化成学（隔绝后）和有机体愈演愈烈变转化成，都有罕方知但举足轻重的有机体去除，例如乙盐酸乙醇胺(GPE)去除的延伸因子1a2。本来，现有算出步骤在见光钙碱金属质两组之中的取而代之应用变动了PTM拓扑的前提步骤。

虽然解禁侦查大不有所不同了PTM的断定和串联MS多达据集的拓扑，但仍有一些阻碍阻碍了该信息技术毫无疑问密码PTM的既有。最值得一提的是的是“侦查空间内”问题，这是将存留PTM拓扑到十分复杂钙碱金属质硫盐酸之中的胺福盐酸的最小阻碍。虽然从前相较更加简单的去除，例如天冬尿素盐酸残福的乙盐酸转化成，可以通过替换成或不替换成锌酰的含天冬尿素盐酸的展开研究成果，但同时拓扑多个PTM可能会避免侦查所有密度转到两人组的去除胺福盐酸空间内呈指多达快速增长。这是一个主要阻碍，因为它降低了侦查敏感度，提很高了识别的系统去除胺福盐酸的偏差断定赴援(FDR)，并大大延长了多达据分析等价多达据集集所须要的整整。

第二个主要阻碍是断定从前仍未释义的简化。PTM拓扑迭代根据参见多达据集库（通故常是UniMod）均等去除，该多达据集库采用上述“可控简而言之”对要针对每个已识别的系统胺福盐酸搜索的线性去除密度展开编辑。因此，大多多达迭代不可能会自动验证从前仍未释义的去除，例如一些都只断定的酰去除。相反，这些所须要用精确密度手动释义和侦查。此部份，对单个胺福盐酸的两种或多种有所不同类别的去除或许只能识别的系统合适的仍未去除胺福盐酸或偏差地转换格部份大的单个去除。

迄今打算开发的算出步骤尽或许克服上述限制，同时几乎最小转化成解禁侦查空间内。例如都只刊发的泛称TagGraph的步骤。为了借助上述当今迭代的阻碍，开发了具许多独有基本特征的TagGraph，将存留的PTM布解引入到有机体钙碱金属质两组之中近40,000种钙碱金属质去除。首先，它采用de novo开始和福于字段的胺福盐酸转换相转化的步骤，de novo查找与仍未去除钙碱金属质碱基本来转换的短胺福盐酸碱基（“二叉树”），然后侦查剩余的胺福盐酸以健康检查索引上或一处的潜在去除子集。这种步骤缩减了迭代较早先考虑的“胺福盐酸水池”，从而使TagGraph尽或许在整整尺度上对30个人体内两一个组织之中的2500万个钙碱金属质气相展开浅层问，这比当今侦查迭代的能力要迅捷。它在有机体钙碱金属质两组之中刻画的40,000个PTM去除了超过100万个唯一识别的系统的胺福盐酸，胺福盐酸总共降低了3倍，而从同一有机体钙碱金属质两组多达据集集之中识别的系统的去除胺福盐酸降低了10倍。

为了减轻de novo侦查网络服务之中众所周知的敏感度受损失，TagGraph放弃了统计多达据分析的要能诱饵FDR仿真，而是应用一种泛称贝叶斯分层借此最小多达据分析的经过验证的ML步骤，该步骤采用就其胺福盐酸的14个基本特征来表明。正因为如此，TagGraph的de novo步骤尽或许检视格部份广泛应用的侦查空间内，这样做尽或许断定从前仍未识别的系统的胺福盐酸去除，并大大引入均等给很整体而言去除钙碱金属质的去除须要求量。例如，与之前的多达据分析相比，五种主要两组钙碱金属的胺福盐酸去除降低了2倍，脯尿素酰羟福转化成降低了10倍。通过此后借助多达据分析大量胺福盐酸气相所陷入的算出阻碍，TagGraph和其他多种有所不同步骤为创作者对PTM信息技术的了解到朝著迈进了一大步。

PTM研究成果的今后将不仅考虑TagGraph等这些程序支持者钙碱金属质两组学，而且还考虑MS光学仪器的哪些不足之处适度克服问题这种出乎意料。例如，在侦查低分辨赴援气相时，TagGraph的统计多达据分析开放性能快速下降。这种限制凸显了光学仪器的可用加以改进对于进一步的进步也是必要的。事实上，电泳除去的加以改进和很高开放性能气相仪的开发发放了TagGraph准确开放性所必须要的实时波段，说明了新科技与断定间的关双键联系。

PTM弊前端

在过去的50年之中，PTM钙碱金属质两组学信息技术以难以也许的速度拓展。串联、实时MS今日很故常方知，可发放特为电泳除去后仍未消转化成的钙碱金属质硫盐酸的波段。TagGraph和其他胺福盐酸识别的系统迭代今日可以准确地释义具有多个PTM的胺福盐酸而无须要容器兴集，并且尽或许从十分复杂的钙碱金属质硫盐酸之中量转化成PTM有机体转化成学计量。因此，PTM信息技术仍仍未打算好面见下一次飞跃，它围绕着两个主要问题：PTM布解是否已被本来谱写？此部份也许格部份举足轻重的是如何在如此狭小的周边环境之中表明单个PTM的功能开放性？

PTM布解刻画到什么相较？创作者援引当在HEK293细胞内之中采用解禁式Sequest侦查断定185,000种去除胺福盐酸时，当场对去除谱之中特定PTM的废弃侦查返回了几乎两倍的命之中多达。这断定对见光钙碱金属质两组的很整体而言寻故常侦查或许可能会归因于至少两倍多的去除胺福盐酸，同时采用TagGraph重取而代之多达据分析该波段和其他波段可以发放取而代之文档。然而，即使现代迭代尽或许在整个波段之中识别的系统几乎所有的去除胺福盐酸，创作者仍远仍未表明每个去除的身份或表现型学象征意义。例如，在有机体钙碱金属质两组之中，TagGraph表明了1700多个基本上的密度转到（命之中定义为具≥20个波段计多达），大小仅限于从-148到+999.4Da，这些都不是存留的简化造成的。尽管这仅九成已认定的总简化谱的一小以部份（5.5%），但它说明了本来了解到简化后的有机体钙碱金属质两组的有机体转化成学成分或许有多么瓶颈。

在如此狭小的布解之中，科学知识家将如何表明单个PTM的举足轻重功能开放性？尽管PTM信息技术或许忘记不可能会明确完整，但该信息技术已打算好在创作者对PTM功能开放性的思考不足之处迈出举足轻重的一步。正如前面以部份所争论的，PTM几乎因素细胞内功能开放性的各个不足之处，从底物活开放性的短期简化到微小福因两组的可表现型愈演愈烈变转化成。尽管可以在工作台上以多种方式得出结论研究成果热衷于的PTM，但多达据集科学知识步骤对于尝试提名热衷于的PTM或开始了解到取而代之刻画的PTM的特定表现型学功能开放性趋于更举足轻重。在对有机体钙碱金属质两组的多达据分析之中，表明了两一个组织特异开放性去除，都有孕妇两一个组织之中的两组钙碱金属H4 R56二甲福转化成。这一断定断定H4 R56在开发之中具独有的功能开放性。在另一个举例之中，同一研究成果福于GO类别之中都有的钙碱金属质的去除，将PTM丰度与福因形而上学(GO)有机体每一次和细胞内区里簇就其联。这种步骤证实了中文后其会甲福转化成在就其RNA摄像的钙碱金属质上兴集，并且N-去除在染色体两一个组织的GO类别之中都有的钙碱金属质上很丰兴。

多达据集科学知识和人工智能在PTM多达据分析之中的应用更广泛应用，都有从末期级钙碱金属质碱基和格部份十分复杂的钙碱金属质基本特征得出结论功能开放性开放性PTM。例如，末期级碱基PTM多达据集与泛称SAPH-ireNN的ML脑网络之中的图像(3D)钙碱金属质本体文档相转化，以得出结论功能开放性开放性钙碱金属质PTM的聚类和相互忽视开放性。由于PTM展现出了如此广泛应用的因素，ML迭代也可应用于断定钙碱金属质两组学、代谢两组学、微小福因两组学和蛋白质两组学多达据集集之中的方式也，这些多达据集集是在随心所欲候选PTM后作应用于的。这种步骤已被应用于采用多两组学多达据集密码某些小分子选择性剂的忽视开放性方式也。福于ML的多达据集集成步骤可以发放有关打算研究成果的PTM的功能开放性因素的有价值的文档，并可以突出特定简化下游的模块。例如，将糖类多达据集作为ML基础训练集或许可以进一步断定糖类引申的PTM，例如酰乙盐酸转化成A物种，这是一种更被承认的PTM来源，可可调广泛应用的代谢和蛋白质每一次。

上面争论的因素都集之中在加以改进创作者对单个整整点的PTM布解的研究成果，并在许多单元之中超过。最终，所须要对钙碱金属质PTM展开动态的穿越时空研究成果，以充分了解到它们在免疫学和哮喘不足之处的十分复杂忽视开放性。在细胞内间或钙碱金属解析可以要求整整尺度上细胞内行为的PTM似乎是不可也许的今后。然而，都只的研究成果通过利用每个子学科随之而来的互为优势取得了令人振奋的进步。具体而言，意味著的MS成像方式也尽或许阐释两一个组织内的空间内糖类分布，单细胞内钙碱金属质两组学都只已沦为虚幻，并且随着整整的愈演愈烈变转化成，谷胱甘肽氧转化成的整整分辨赴援仍仍未在体部份和体内克服问题。或许这个今后并不一定遥远。

结论

较早先乙盐酸天冬尿素盐酸是在对钙碱金属质幼体钙碱金属有机体转化成学成分的探险之中断定的，同时经故常出现了仍未克服问题的钙碱金属质去除世界。创作者对末期级去除的布解思考仍仍未拓展到如今存留的500多种去除（布2）。尽管在取而代之的钙碱金属质去除布解不足之处取得了的拓展，但PTMs的精确开放性和浅层还所须要很长整整才能完善。创作者对每种去除的功能开放性不可避免的思考比较受限制，对简化是否适度生理都能反馈、是否为疾理生理或两者兼有的思考也比较受限制。MS的新科技进步避免取而代之PTM的较慢断定。多达据集科学知识和人工智能的最取而代之的拓展意味着创作者打算为PTM断定的第二个拐点铺平柏油路（布2）。今日，对钙碱金属质去除的侦查仍仍未从有机体转化成学转向算出，从蛋黄钙碱金属质的两均是由转向算出机空间内之中胺福盐酸密度的两均是由。对这一取而代之兴表现型学信息技术的持续研究成果或许可能会回答这个古老的问题：“它是PTM吗”？

更较早出处：

Keenan EK, Zachman DK, Hirschey MD.Discovering the landscape of protein modifications.Mol Cell. 2021 May 6;81(9):1868-1878